諾氟沙星

健康知識 9547 448 2016-06-20

諾氟沙星(Norfloxacin,又名Noroxin、Fulgram),別名:力醇羅、氟哌酸、淋克星。其化學名為1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。本品為第二代喹諾酮類抗菌藥,會阻礙消化道內致病細菌的DNA螺旋酶的作用,阻礙細菌DNA復制,對細菌有抑制作用。是治療腸炎痢疾及泌尿系感染的常用藥。此藥對未成年人骨骼形成有延緩作用,會影響到發育,故禁止未成年人服用。

基本信息

  • 藥品類型

    化學藥品

  • 英文名稱

    norfloxacin

目錄
1別名
2性狀
3藥理毒理
4藥物分析
5藥代動力學
6適應癥
7用法用量
8

不良反應

9禁忌癥
10注意事項
11臨床應用
12不適應癥
13藥物作用
14藥物過量
15損害肝臟
16幽門螺桿菌
17參考文獻

別名

力醇羅片;淋克小星;諾氟沙星 ;力醇羅;氟哌酸; 淋沙星;淋克星;1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。

性狀

該品為膠囊劑,內容物為白色至淡黃色粉末。

藥理毒理

乳酸諾氟沙星乳酸諾氟沙星該品為氟喹諾酮類抗菌藥,具廣譜抗菌作用,尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高,對下列細菌在體外具良好抗菌作用:腸桿菌科的大部分細菌,包括枸椽酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。諾氟沙星體外對多重耐藥菌亦具抗菌活性。對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。諾氟沙星為殺菌劑,通過作用于細菌DNA螺旋酶的A亞單位,抑制DNA的合成和復制而導致細菌死亡。

藥物分析

方法名稱:

諾氟沙星的測定-高效液相色譜法

應用范圍:

該方法采用高效液相色譜法測定諾氟沙星(C16H18FN3O3)的含量。

該方法適用于諾氟沙星。

方法原理:

供試品制成流動相溶液,進入高效液相色譜儀進行色譜分離,用紫外吸收檢測器,于波長278nm處檢測諾氟沙星吸收值,計算出其含量。

試劑:

1. 0.025mol/L磷酸溶液(用三乙胺調節pH值至3.0±0.1)

2. 乙腈

3. 三乙胺

儀器設備:

1. 儀器

1.1 高效液相色譜儀

1.2 色譜柱

十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,理論塔板數按環丙沙星峰計算不低于2000,諾氟沙星峰與相鄰雜質峰間的分離度應符合要求。

1.3 紫外吸收檢測器

2. 色譜條件

2.1 流動相:0.025mol/L磷酸溶液-乙腈=87:13。

2.2 檢測波長:278nm

2.3 柱溫:室溫

試樣制備:

1. 稱取供試品

精密稱取該品25mg,置100mL量瓶中。

2. 對照品溶液的制備

精密稱取適量,加流動相溶液溶解并制成每1mL含25μg的溶液,搖勻,即得。

3. 供試品溶液的制備

將供試品加0.1mol/L鹽酸溶液2mL使溶解后,加水稀釋至刻度,搖勻,精密量取5mL,置50mL量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,即得。

注:“精密稱取“系指稱取重量應準確至所取重量的千分之一。“精密量取“系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。

操作步驟:

分別精密吸取上述對照品溶液與供試品溶液各20μL 注入高效液相色譜儀,用紫外吸收檢測器,于波長278nm處測定環丙沙星的吸收值,按外標法以峰面積計算,即得。

參考文獻:

中華人民共和國藥典,國家藥典委員會編,中國醫藥科技出版社,2010年版,二部,p.868。

藥代動力學

空腹時口服吸收迅速但不完全,約為給藥量的30%~40%;廣泛分布于各組織、體液中,如肝、腎、肺、前列腺、 睪丸、子宮及膽汁、痰液、水皰液、血、尿液等,但未見于

中樞神經系統。血清蛋白結合率為10%~15%,血消除半衰期(t1/2?)為3~4小時,腎功能減退時可延長至6~9小時。單次口服該品400mg和800mg,經1~2小時血藥濃度達腎峰值,血藥峰濃度(Cmax)分別為1.4~1.6mg/L和2.5mg/L。腎臟(腎小球濾過和腎小管分泌)和肝膽系統為主要排泄途徑,26%~32%以原形和小于10%以代謝物形式自尿中排出,自膽汁和(或)糞便排出占28%~30%。

尿液pH影響該品的溶解度。尿液pH7.5時溶解最少,其他pH時溶解增多。

適應癥

適用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染。

用法用量

口服

1.大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇異變形菌所致的急性單純性下尿路感染一次400mg,一日2次,療程3日。2.其他病原菌所致的單純性尿路感染 劑量同上,療程7~10日。

3.復雜性尿路感染劑量同上,療程10~21日。

4.單純性淋球菌性尿道炎單次800~1200mg。

5.急性及慢性前列腺炎一次400mg,一日2次,療程28日。

6.腸道感染 一次300~400mg,一日2次,療程5~7日。

7.傷寒沙門菌感染 一日800~1200mg,分2~3次服用,療程14~21日。

不良反應

1.胃腸道反應 較為常見,可表現為腹部不適或疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐。

2.中樞神經系統反應 可有頭昏、頭痛、嗜睡或失眠。

3.過敏反應皮疹、皮膚瘙癢,偶可發生滲出性多性紅斑及血管神經性水腫。少數患者有光敏反應。

4.偶可發生:

(1)癲癇發作、精神異常、煩躁不安、意識障礙、幻覺、震顫。

(2)血尿、發熱、皮疹等間質性腎炎表現。

(3)靜脈炎。

(4)結晶尿,多見于高劑量應用時。

(5)關節疼痛。

5.少數患者可發生血清氨基轉移酶升高、血尿素氮增高及周圍血象白細胞降低,多屬輕度,并呈一過性。

禁忌癥

對該品及氟喹諾酮類藥過敏的患者禁用。

注意事項

綜述

1.該品宜空腹服用,并同時飲水250ml。DNADNA2.由于大腸埃希菌對諾氟沙星耐藥者多見,應在給藥前留取尿標本培養,參考細菌藥敏結果調整用藥。

3.該品大劑量應用或尿pH值在7以上時可發生結晶尿。為避免結晶尿的發生,宜多飲水,保持24小時排尿量在1200ml以上。

4.腎功能減退者,需根據腎功能調整給藥劑量。

5.應用氟喹諾酮類藥物可發生中、重度光敏反應。應用該品時應避免過度暴露于陽光,如發生光敏反應需停藥。

6.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏患者服用該品,極個別可能發生溶血反應。

7.葡萄糖葡萄糖喹諾酮類包括該品可致重癥肌無力癥狀加重,呼吸肌無力而危及生命。重癥肌無力患者應用喹諾酮類包括該品應特別謹慎。

8.肝功能減退時,如屬重度(肝硬化腹水)可減少藥物清除,血藥濃度增高,肝、腎功能均減退者尤為明顯,均需權衡利弊后應用,并調整劑量。

9.原有中樞神經系統疾病患者,例如癲癇及癲癇病史者均應避免應用,有指征時需仔細權衡利弊后應用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

曾用猴進行繁殖研究,劑量高達人用量的10倍,發現該品可致流產。該劑量在猴的血漿峰濃度(Cmax)約為人的2倍。該品在動物中并未證實有致畸作用。然而,在孕婦并未進行合適的、有良好對照的研究,因此該品不宜用于孕婦。

該品是否經乳汁分泌尚缺乏資料。當乳婦應用200mg該品時,乳汁中不能檢出該藥。然而,由于研究劑量較小,且本類藥物的其他品種經乳汁分泌,加之對新生兒及嬰幼兒潛在的嚴重不良反應,乳婦應避免應用該品或于應用時停止哺乳。

兒童用藥

該品在嬰幼兒及18歲以下青少年的安全性尚未確立。該品不宜用于18歲以下的小兒及青少年。

動物用藥

但該品用于數種幼齡動物時,可致關節病變。

老年患者用藥

老年患者常有腎功能減退,因該品部分經腎排出,需減量應用。

臨床應用

此諾氟沙星主要用于敏感菌所致的下列感染:

1.泌尿生殖道感染,包括尿路感染、前列腺炎、急慢性腎盂腎炎、膀胱炎、淋病等。其中栓劑及藥膜用于敏感 菌所致細菌性陰道炎;小兒藥粉用于由多重耐藥且僅對本藥敏感的細菌引起的兒童上、下泌尿道感染。

2.消化系統感染,傷寒及其它沙門菌屬所致胃腸道感染及膽囊炎等。

3.呼吸道感染,如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、肺炎。

4.還可用于五官科、皮膚科、產科及外科的感染性疾病。其中滴眼液或眼膏用于敏感菌所致的外眼感染(如結膜 炎、角膜炎)、沙眼、新生兒急性濾泡性結膜炎;注射劑結膜下注射或口服制劑也可用于治療眼內感染。軟膏用 于膿皰瘡、濕疹感染、足癬感染、毛囊炎、癤腫等,還可控制燒傷肉芽創面感染,為植皮創造條件。

5.也可作為腹腔手術的預防用藥。

不適應癥

1.消化系統 可有口干、食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘等。少數病人可引起血清氨基轉移酶升高, 停藥后可恢復。

2.精神神經系統 可有頭昏、頭痛、抽搐、嗜睡或失眠等;少數病人可出現周圍神經刺激癥狀;偶有癲癇發作、 精神異常、煩躁不安、意識模糊、幻覺、震顫。

3.泌尿生殖系統 可引起血肌酸酐、血尿素氮升高;大劑量可致結晶尿;偶可發生血尿;個別患者使用本藥栓劑 偶有瘙癢感或燒灼感。

4.肌肉骨骼系統 可有肌肉震顫、關節腫脹、關節疼痛等。

5.皮膚 可有皮疹、瘙癢、面部潮紅、胸悶等;偶可發生滲出性多行性紅斑及血管神經性水腫;少數患者有光敏 反應。

6.血液 少數患者可發生周圍血象白細胞一過性降低,多屬輕度。

7.眼 可有視力障礙等,本藥滴眼液可導致輕微一過性局部刺激,如刺痛、癢、異物感等。

8.其它 靜脈滴注可引起局部刺激、靜脈炎等。

藥物作用

1.尿堿化劑可減少該品在尿中的溶解度,導致結晶尿和腎毒性。

2.該品與茶堿類合用時可能由于與細胞色素P450結合部位的競爭性抑制,導致茶堿類的肝清除明顯減少,血消除半衰期(t1/2?)延長,血藥濃度升高,出現茶堿中毒癥狀,如惡心、嘔吐、震顫、不安、激動、抽搐、心悸等,故合用時應測定茶堿類血藥濃度和調整劑量。

3.環孢素與該品合用,可使前者的血藥濃度升高,必須監測環孢素血濃度,并調中樞神經中樞神經整劑量。

4.該品與抗凝藥華法林同用時可增強后者的抗凝作用,合用時應嚴密監測患者的凝血酶原時間。

5.丙磺舒可減少該品自腎小管分泌約50%,合用時可因該品血濃度增高而產生毒性。

6.該品與呋喃妥因有拮抗作用,不推薦聯合應用。

7.多種維生素,或其他含鐵、鋅離子的制劑及含鋁或鎂的制酸藥可減少該品的吸收,建議避免合用,不能避免時在該品服藥前2小時,或服藥后6小時服用。

8.去羥肌苷(didanosine,DDI)可減少該品的口服吸收,因其制劑中含鋁及鎂,可與氟喹諾酮類螯合,故不宜合用。

9.該品干擾咖啡因的代謝,從而導致咖啡因清除減少,血消除半衰期(t1/2?)延長,并可能產生中樞神經系統毒性。

藥物過量

小鼠及大鼠單劑口服該品劑量達4g/kg,未發現致死作用。急性藥物過量時需進行催吐或洗胃促使胃排空,仔細觀察病情變化,予以對癥處理及支持療法。必須維持適當的補液量。

損害肝臟

病例資料1

男,50歲。5天前,因腹部不適、糊狀便,口服諾氟沙星(氟哌酸)0.2g,每日3次,服藥2天(共服8粒)后出現惡心,全身乏力,腹部陣發性隱痛。第3天皮膚、鞏膜黃染,并有大小不等的皮疹,2天后皮疹消失,但黃疸加重,尿似濃茶入院。患者既往體健,無肝炎病史。查體:體溫36.2℃,脈搏76/

諾氟沙星諾氟沙星min,血壓120/70mmHg。心肺未見異常,腹平軟,肝、脾、肋下未觸及,腹部無壓痛。實驗室檢查:丙氨酸轉氨酶1200U/L,總蛋白76.1g/L,白蛋白46g/L,球蛋白30.1g/L,總膽紅素180.3μmol/L,乙肝五項陰性。B超:肝、膽、脾、胰未見異常。診斷為藥物性肝損害。即給予甘草酸二銨(甘利欣)40mg/d,維生素C5g/d等靜脈滴注保肝治療。用藥1周后,檢查丙氨酸轉氨酶650U/L,總蛋白64.2g/L,白蛋白40.1g/L,球蛋白24.1g/L,總膽紅素66.2μmol/L,尿色變淺,繼續治療至3周后,各項檢查指標均轉為正常,尿色正常,1個月后病人痊愈出院。討論

諾氟沙星為第三代喹諾酮類抗菌藥。在臨床使用過程中,胃腸道反應、周圍神經刺激癥狀和皮膚損害較為多見。關于諾氟沙星導致肝功能損害,國內有少數報道。顧德正[1]統計發生率5.4%心臟心臟,但該組病人損害程度較輕,停藥后自行好轉。殷健[2]報道1例使用諾氟沙星出現嚴重肝臟損害,該患者既往有服用諾氟沙星過敏史,故作者分析本次服用諾氟沙星后肝臟損害與個體對該藥高敏狀態有關。而本例既往體健,無肝炎病史,用藥2天即出現皮膚、鞏膜黃染,重度肝損害。提示服用小劑量諾氟沙星即可發生嚴重的肝損害,臨床應給予高度重視。

病例資料2

男,72歲,因腹痛腹瀉4h急診收治入院。伴惡心,嘔吐,無發熱、心悸、胸悶、乏力等,無肝區疼痛。既往有慢性萎縮性胃炎、慢性支氣管炎、前列腺摘除術后等病史,病情平穩。否認肝炎、結核、心臟病史。入院時一般狀況可,心肺無異常。肝、脾不大,肝區無叩痛。入院后腹部B超、X線未見明顯異常,血常規和肝腎功能均正常,診斷為急性胃腸炎,予諾氟沙星0.2g,3次/d,口服治療6天后(其間沒有聯用其他藥物),癥狀緩解,腹痛消失,大便恢復正常。第5天復查肝腎功能發現GTP538.8mmol/L,GOT516.0mmol/L,LDH419.7U/L,患者出現胃納差,厭油,有輕微的乏力。多次復查肝功能呈進行性損害,GPT2080.8mmol/L,GOT1561.5mmol/L,TB122.9mmol/L,DB63.1μmol/L,TBA201.6μmol/L,ATP186.6U/L,GGT178.8U/L,LDH516.4U/L。復查腹部B超,未見異常。多次查抗-HAV、HBsAg、抗-HCV、HCV-RNA、庚肝、戊肝抗體均陰性,排除了病毒性肝炎的可能,考慮口服諾氟沙星引起的嚴重肝損害。經保肝對癥治療,癥狀漸緩解,肝功能恢復正常,痊愈出院。

專家討論諾氟沙星為第三代喹諾酮類藥物,對革蘭陰性菌有強殺菌作用,普遍應用于泌尿系、腸道、婦科、外科、五官科等感染,副作用比較少見,尤其是嚴重的不良反應。喹諾酮類藥物的不良反應主要有:

1、胃腸道反應。

2、中樞反應。

3、腎臟損害。

4、大劑量或長期應用本類藥物易導致肝損害。

第三代喹諾酮類藥物因為其抗菌譜較廣,過敏反應少,毒副作用輕,被廣泛應用于臨床。本例病人在治療過程中未應用其他特殊藥物,停用諾氟沙星,保肝治療后,肝功能好轉,根據臨床表現亦可除外病毒性肝炎。其肝功能嚴重損害,可以確定為由此藥物引起。本例病人在每日口服0.6g6天后出現重度肝損害,GPT達2080mmol/L,嚴重程度實屬罕見,國內尚無此類報道。本例病人提示:在喹諾酮類藥物應用過程中,應注意觀察病人反應,及時復查肝功能,以及時發現及治療重度肝損害。

幽門螺桿菌

綜述

慢性胃炎和消化性潰瘍與幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)感染密切相關。清除Hp的治療可改善組織學炎癥變化。雖然體外試驗Hp對多種抗菌藥物敏感,但臨床上僅少數有效。第三代喹諾氟沙星諾氟沙星諾酮類藥諾氟沙星(norfloxacin)治療Hp感染相關的胃炎報道甚少。本研究旨在觀察諾沙星單獨應用和與膠態次枸櫞酸鉍(CBS)聯合應用對Hp陽性胃炎的治療作用,并評定血清Hp抗體(酶聯免疫吸附法,ELISA法)在療效判定和隨訪研究方面的應用價值。

對象

經胃鏡病理組織學檢查和(或)Hp培養確定的Hp陽性的慢性胃炎患者212例。其中男131例,女81例。年齡42歲±10歲。病程4.3a±0.8a主要癥狀為上腹痛、上腹脹、噯氣、惡心或嘔吐等。除外消化性潰瘍、息肉及腫瘤等。并排除上消化道手術史、腸道易激綜合征、其他嚴重全身性疾病。檢查前1月內已服抗菌藥物、膠態次枸櫞酸鉍,哺乳期或妊娠期婦女亦被剔除。

方法

①病理組織學查查:胃鏡活檢標本HE染色組織學診斷,Giemsa染色確認Hp。病理診斷標準參照Whitehead方法(1979)和全國胃癌防治研究協作組方案(1980)。炎癥程度按正常、輕度、中度、重度分別判定為0,1,2,3級。②細菌培養:用10%小牛血清布氏肉湯培養基試管(每管3ml)送檢。置入胃鏡活檢組織塊2塊。每例活檢鉗均經消毒液浸泡15min后再用酒精擦拭。Hp培養基用布氏瓊脂培養基為基礎,加入脫纖維羊血有聯合抗生素,3d后觀察結果,并作生化反應鑒定。③血清Hp抗體檢測:采用ELISA法(按照kesumen法改良)。抗原經超聲處理。用波長為492nm測OD值。本組按被檢血清稀釋度≥300為陽性(ELISA單位,EU)。ELISA特異性經吸收試驗鑒定,確定與空腸彎曲菌、結腸彎曲菌無交叉反應。維生素c維生素c治療方法檢出Hp陽性慢性胃炎患者,隨機分3組治療,療程均為1個月A組,男48例,女24例,年齡43歲±10歲,服諾氟沙星0.2g,3次/d;B組,男47例,女23例,年齡40歲±7歲,服諾氟沙星0.2g和CBS0.11g,4次/d;C組,男46例,女24例,年齡39歲±9歲,服安慰劑對照。每周記錄病情及藥物不良反應。癥狀分級:無癥狀0級,輕癥1級,中度2級,重癥3級。治療結束后1個月胃鏡及活檢病理、Hp培養復查,6個月后再復查1次。停藥后1,3,6個月分別檢測血清Hp抗體1次。

統計學方法采用自身對照t檢驗(計量資料)和X2檢驗(計數資料)。

結果

Hp清除率

治療結束后1個月3組Hp清除率分別為:A組69%(50/72);B組87%(61/70);C組7%(5/70)。A,B2組與C組比較顯著高于C組(Plt;0.01)。A,B2組間差異亦顯著(Plt;0.05)。停藥6個月后,A,B兩組分別保持85%(47/55)和95%(53/56)Hp陰轉。2組原已陰轉者10%(11/111)再現Hp。

病理組織學檢查

3組治療前及治療后(1mo,6mo)炎癥積分變化分別為:A組2.1±0.3,0.97±0.20,0.99±0.10;B組2.1±0.5,0.90±0.21,0.9±0.4;C組2.02±0.23,2.0±0.3;1.9±0.4。前2組自身

胃比較差異均顯著(Plt;0.05),與C組比較差異非常顯著。Plt;0.01。C組自身比較則無變化(Plt;0.05)。癥狀緩解率

治療結束后1mo,癥狀總緩解率3組分別為88%(63/72)、90%(63/70)、14%(10/70),A,B2組明顯優于C組(Plt;0.01)。其中尤以腹脹緩解最明顯。

血清Hp抗體滴度

A,B兩組治療后Hp抗體滴下降明顯(Plt;0.01),C組則無變化(Plt;0.05),見表1。ELISA法與Hp培養和(或)病理檢查對照,敏感性92.4%,特異性89.2%。

藥物敏感試驗

諾氟沙星濾紙片藥敏抑菌試驗(以mm計)為38mm~40mm,同期對照多粘菌素為0,新霉素24mm,呋喃唑酮44mm~46mm,四環素28mm~30mm。諾氟沙星最小抑菌濃度(試管法)為6.25μg/L~31.25μg/L。其5min殺滅Hp濃度(平皿法)為250g/ml。

藥品不良反應服用諾氟沙星的2組中頭暈各1例,A組出現疹1例。3組均未出現肝腎功能損害有其他不良反應。

討論

對于Hp陽性的慢性胃炎,抗菌治療是一種新的治療方法。本研究表明,慢性胃炎(尤其是活動性胃炎)與Hp感染密切相關。經諾氟沙星治療或與CBS聯合用藥治療結束1個月后,Hp清除率顯著高于對照組。隨著Hp的清除,病理組織學炎癥減輕乃至修復。國外推薦以CBS為基礎再加羥氨芐青霉素和甲硝唑3藥并用。雖抗菌效果好,但藥物的胃腸道不良反應難以耐受,而且霉菌性口腔炎、難辨梭狀芽胞桿菌腸炎等嚴重不良反應屢有發生。本研究根據諾氟沙星口服吸收良好、血藥濃度高、組織滲透性強、體內不易失活、不良反應少等特點。經體外藥敏試驗對Hp高度敏感,臨床用于慢性胃炎治療,取得良好效果。療程1個月顯示Hp已清除的111例中,90%在6個月后仍保持Hp陰轉,提示諾氟沙星有良好的遠期效果。

本組在用芭前后用ELISA法檢測血清Hp抗體、抗菌治療后抗體滴度明顯下降,與Hp清除、炎癥程度減輕(活動性炎癥消失)具有相關性。表明此法對藥物療效的判定、Hp的存在和再現的鑒定有臨床實用價值。方法簡便、無創,患者依從性好。

不良反應

1、胃腸道反應 較為常見,可表現為腹部不適或疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐。

2、中樞神經系統反應 可有頭昏、頭痛、嗜睡或失眠。

3、過敏反應皮疹、皮膚瘙癢,偶可發生滲出性多性紅斑及血管神經性水腫。少數患者有光敏反應。

參考文獻

1、諾氟沙星注射液說明書。

2、中國醫學藥典 第二部。