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朗格漢斯組織細胞增多癥(別名:勒-雪病,組...的癥狀和治療方法

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朗格漢斯組織細胞增多癥癥狀

LCH的臨床徵象呈明顯的異質性,起病可隱匿,也可突發,疾病範圍可從某一器官的局部累及至該器官的多部位受損,也可波及多個器官,即多系統發病,疾病的嚴重程度和年齡密切相關,年齡小者病變廣,病情重,隨年齡增長,病變範圍相應縮小,病情常較輕,臨床上骨骼,皮膚,軟組織病變最為多見,其次為肝,脾,淋巴結及肺,再次為下丘腦-垂體及中樞神經系統(CNS)的其他部位。

1.骨骼病變:以扁骨為主,但也可累及長骨,病變呈孤立或多發,也可和其他器官同時受累,病變的骨骼以無任何癥狀者居多,也可出現局部疼痛,眼眶病變可致單側或雙側突眼,是特徵性臨床表現之一,為眼球後肉芽腫形成所致,顱骨累及占首位,大面積破壞時局部常形成硬結性腫塊,隨後可變軟,有波動感,吸收後頭皮下凹,有時可觸及骨缺損的邊緣,椎弓根或椎體受累時可出現肢體麻木,疼痛,無力,甚至伴麻痺及大小便失禁等脊神經或脊髓受壓癥狀,病變累及乳突者,臨床可出現乳突炎,中耳炎,上頜骨受累可致牙齦腫脹,牙齒鬆動漂浮或畸形脫落,手,足骨骼累及者較少。

2.皮膚,軟組織損害:濕疹樣皮疹最常見,尤其是嬰幼兒,其次為類似於脂溢性皮炎的皮損,丘疹或結節,皮損部位以皺褶處和頭皮髮際最多,國內報道皮損有兩種類型:1急性型:起病急,嬰兒居多,皮損主要分佈在四肢,初起為斑丘疹,很快轉為滲出性濕疹及脂溢性皮炎,可伴出血,結痂,脫屑,靜止後常留有白斑,各期皮疹可同時存在,此起彼伏;2慢性型:起病慢,散見於各處的淡紅色斑丘疹多少不一,後可轉為棕紅色,棕黃色或黃色,形成丘疹或疣狀結節,消退時中央下陷變平,酷似結痂的水痘,最後皮膚變薄稍下凹,略具光澤,或有少許脫屑,有時局限皮損可自行消退。

3.肝,脾,淋巴結腫大:較為常見,腫大程度不一,大多為輕至中度腫大,孤立或全身性淋巴結腫大,成人較兒童多見,肝累及可致肝內膽汁淤積,出現黃疸。

4.肺部病變:兒童期較嬰兒期多見,病變可局限,但更多的為全身病變的一部分,成人LCH肺部累及更常見,發生率超過兒童,有時為全身惟一的病灶,肺部受累表現為乾咳,胸痛,氣短,喘息等,少數患者並發氣胸,縱隔氣腫及皮下氣腫,使呼吸困難加重,支氣管肺泡灌洗液中可找出5%以上的CDla陽性細胞,肺部病變者,尤其是成人伴發肺癌的可能明顯高於正常人群。

5.尿崩癥及神經系統損害:顱骨病變鄰近擴展至腦實質,或顱內肉芽腫浸潤均可引起CNS病變,CNS病損常局限於下丘腦-垂體,出現多飲,多尿,但極少為LCH的首發表現,尿崩癥的發生率為5%~30%,此時往往已有多臟器累及的徵象,限水試驗陽性是診斷的重要依據,必要可檢測血抗利尿激素(ADH)及血,尿滲透壓,而頭顱CT很少能顯示病變,僅少數患者的磁共振顯像(MRI)有異常發現。

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朗格漢斯組織細胞增多癥病因

感染學說(30%):

本癥的急性病例,如:LSD常有中耳炎,敗血癥,呼吸道或消化道感染,少數病例對抗生素治療有效等,似支持此癥與感染有關,但具體的感染因子始終未得到證實,目前仍有人研究本癥與某些病毒感染的關係。

腫瘤(25%):

本癥各類型的預後差別很大,是否本癥的局限型屬於良性,而急性型特別是全身瀰散型屬於惡性,有人正試圖用細胞增生動力學,DNA倍體分析或克隆的方法來解決上述疑問,1991年後國際組織細胞協會曾在1年中登記了LCH患者27例先後伴有惡性疾病,其中4例伴有惡性淋巴瘤,10例伴有其他惡性實體瘤,其餘13例均先後發生急性白血病,其中伴有急性淋巴細胞白血病5例,伴急性粒細胞白血病8例,LCH與腫瘤關聯的確切性質尚有待於進一步研究。

免疫生物學因素 (20%):

近年來,隨著免疫學和分子生物學的發展,不少人對本病的發病機制做了很多新的探索,鑒於單核細胞和巨噬細胞在免疫調節中的重要作用以及朗格漢斯細胞系由骨髓單核細胞分化而來,過去曾努力尋找LCH患者免疫功能紊亂的證據,1981年Osband發現LCH患者存在抑制性T細胞(T8,CD8)缺乏和外周血中輔助性T細胞(T4,CD4)和T8比值增高,進而採用胸腺提取物治療本癥取得療效,但並未得到後人的重複驗證,北京兒童醫院對各型LCH患者做了143例次的T細胞亞群檢查,並做了治療前和治療後6個月~9年的連續觀察,發現治療前T4及T4/T8比值減低較明顯,治療後兩值均有所提高,前後對比無統計學意義,提示免疫學紊亂不僅限於T4與T8數量的變化。

(二)發病機制

免疫過程對很多良性和惡性疾病的發生發展具有重要作用,已得到公認,LC存在於表皮內,與Thy-1 細胞和角質細胞共同承擔屏障和參與免疫反應的作用,這些細胞能產生某些蛋白或糖蛋白作為免疫調節因子,通過在靶細胞上的特異性受體來調節細胞生長和分化,細胞因子對LC具有很強的效應性,這些免疫介質可能與LCH的LC增生有密切關係,儘管尚未找到LCH中細胞因子關聯反應的特殊途徑,但下述結果提示了LCH的可能的病因,LCH骨病變中的細胞可自發的產生白細胞介素-1(IL-1)和前列腺素E2(PGE2),有人認為在骨病變部位的LC,通過局部分泌IL-1或直接引起骨的吸收,或通過鄰近細胞產生PGE2而起作用,這可能是患者多臟器遭受溶解性損害的原因,Steiner等通過對7例LCH皮膚的免疫組化研究發現,LCH的LC存在白細胞介素-2(IL-2)受體,而在正常皮膚中的LC則無此受體,證明LCH的LC已經被活化,從而有可能加速其增生的過程,此外,Koch等證明,由角質細胞釋放的腫瘤壞死因子(TNFalpha;)與IL-1和粒-單核細胞集落刺激因子(GM-CSF)可能共同構成表皮內LC活化的信號,GM-CSF與TNFalpha;的協同作用對CD34 造血前體細胞向LC的轉化具有關鍵性作用,最近發現,LCH患者病變組織內某些細胞因子的含量增加,提示這些因子對誘發LC表型的變化起重要作用,LC表型的變化促進了LCH的發生發展,由此可看出本癥與免疫生物學的密切關係。

LCH主要的病理改變為病變組織中存在數量不等的組織細胞(即病理性LC),用蘇木精-伊紅染色,此細胞在光鏡下為單個核細胞,平均直徑12mu;m,胞質中等量,質勻,有細小的粉紅色顆粒,少見有胞質空泡和吞噬現象,胞核常有折疊或切跡,或呈多葉狀,核染色質不規則,含有1~3個嗜鹼性的核仁,融合的組織細胞偶可形成多核鉅細胞,有絲分裂相缺如,病變組織內尚可見少量嗜酸性粒細胞,淋巴細胞,漿細胞和中性粒細胞,在透射電鏡下,胞質邊緣不規則,多有偽足,胞質豐富,含有數量不等的散射狀細胞器,如粗面內質網,游離多核糖體,溶酶體和線粒體等,滑面內質網較少見,有時可見較多的高爾基器,胞質內含有一種特殊的細胞器,朗格漢斯細胞顆粒或稱Birbeck顆粒,在胞質內呈板狀,長度從190~360nm不等,但寬度較恆定為33nm,中央有紋狀體,有時末端可見囊狀擴張,呈網球拍樣,常附著於胞質膜或為其延續部分,其功能尚未明瞭,這種Birbeck顆粒為LC所特有。

LC的主要作用是處理抗原並將此抗原呈遞給淋巴細胞,免疫表型主要顯示FC-IgG的受體和C3受體,其功能與單核-巨噬細胞系統相類似,1977年Elleder用免疫組織化學染色發現LCalpha;-D甘露糖酶染色陽性,2年以後:Nezelof證實絕大多數LC的胞質膜呈ATP酶陽性,1982年Nakajima發現增生的LC胞質和核內呈S-100蛋白陽性反應,同年:Howard和Bastak報告了花生凝集素可作為LC的標誌,1981年Murphy等首次發現LC內存在CD1a抗原,上述發現均構成後來的LCH診斷的重要依據。

正常的LC主要存在於皮膚的表皮內,少數可見於真皮,在肺內和淋巴結內也可見少量的LC,從現有的病理和免疫表型的檢查方法尚難以將正常和病理的LC嚴格的區分開來。

朗格漢斯組織細胞增多癥診斷

診斷標準

此癥傳統的診斷方法是以臨床,X射線和病理檢查結果為主要依據,即經普通病理檢查發現病灶內有組織細胞浸潤即可確診,鑒於朗格漢斯細胞具有特殊的免疫表型和超微結構,國際組織細胞協會在1987年建議將此癥確診的可信度分為三級,提高診斷的可信度,首先有利於此癥與其他類型的組織細胞增生癥相鑒別,利於國際間診斷標準的統一,亦為加強國際間交流和進一步開展深入研究所必需,這對血液學工作者對此癥的診斷水平提出了更高的要求。

1.傳統分型 此癥傳統分為三型。

(1)萊特勒-西韋病(LSD):多見於嬰幼兒,1歲以內為發病高峰,最多見癥狀為皮疹和發熱,其次是咳嗽,蒼白,營養差,腹瀉和肝脾腫大。

(2)漢-許-克病(HSCD):以頭部腫物,發熱,突眼和尿崩為多見癥狀,也可伴有皮疹,肝脾大及貧血。

(3)骨嗜酸性肉芽腫(EGB):多表現為單發或多發性骨損害,或伴有低熱和繼發癥狀(如神經癥狀和疼痛)。

《實用兒科學》又在以上分型的基礎上增加了三型,即:中間型:系指ISD和HSCD的過渡型;單器官型:指病變單獨侵犯一個器官;難分型:指難於列入以上類別者。

2.Lavin和Osband分級作者於1987年提出了新的分級方法:概括了年齡,受累器官的數目及其功能狀態三個影響預後的主要因素,通過我們的臨床實踐,認識到此種分級方法是將此癥從整體上進行分級,既可避免傳統分型的繁瑣和重疊,減輕診斷分型的難度,又可根據不同分級直接與預後緊密相關,採取相應的治療對策。

3.國際組織細胞協會(Histolocyte Society)分型:國際組織細胞協會在1983年開始的LCH國際治療方案中,將LCH分成單系統疾病和多系統疾病兩大類型。

(1)單系統疾病:

1單部位型:A.單骨損害;B.孤立的皮膚病變;C.孤立的淋巴結受累。

2多部位型:A.多部位骨損害;B.多部位淋巴結受累。

(2)多系統疾病:指多器官受累。

尚有報道將單系統疾病中的多部位型與多系統疾病,統稱為瀰散型LCH,並對比型採取較強的化療方案。

鑒別診斷

(1)骨骼系統:此癥的骨病變如不規則破壞,軟組織腫脹,硬化和骨膜反應,也可見於骨髓炎,Ewing肉瘤,成骨肉瘤,骨鉅細胞瘤等骨腫瘤和成神經細胞瘤的骨髓轉移,應注意與之鑒別。

(2)淋巴網狀系統:肝,脾和淋巴結腫大須與結核,霍奇金病,白血病,慢性肉芽腫病,尼曼-皮克病,戈謝病和海藍組織細胞增生癥等鑒別。

(3)皮膚病:應與脂溢性皮炎,特應性濕疹,膿皮病,血小板減少紫癜等鑒別,皮膚念珠菌感染可能與本病的鱗屑樣皮疹相混淆,但此癥皮損癒合後形成小的瘢痕和色素脫失為其特點。

(4)呼吸系統:應特別注意與粟粒結核的鑒別,我院曾有多次LCH誤診為結核的教訓。

2.與其他組織細胞增生癥的鑒別

(1)竇性組織細胞增生癥伴塊狀淋巴結腫大(sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy,SHML):SHML常表現為雙側頸淋巴結的無痛性腫大,其發生率遠較LCH為低,除頸淋巴結受累外,余處淋巴結或結外病變如皮膚,軟組織和骨損害可見於40%以上的患者,皮膚病變常為黃色或黃色瘤樣,骨病變亦為溶骨性損害,X射線很難與LCH鑒別,SHML的組織學特點為組織細胞群的竇性增生,並與其他淋巴樣細胞和漿細胞相混合,病變細胞缺乏典型的LC細胞核凹陷特點,且CDla抗原陰性,超微結構檢查缺乏Birbeck顆粒,從而有別於LC。

(2)噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥:家族性噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(familial hemophagocytic lymphoidhistiocytosis,FHLH)是一組以發熱,全血細胞減少和肝,脾腫大為特點的臨床綜合征,診斷的根據偏重於骨髓,淋巴結,肝脾和腦膜病變,高三酰甘油血癥,低纖維蛋白原和腦脊液中淋巴細胞增多為本病的典型改變,FHL為常染色體隱性遺傳,診斷上有時與小兒繼發性噬血細胞綜合征極難區別,後者亦稱病毒相關性噬血細胞綜合征(viral associated hemophagocytic syndrome,VAHS),晚些時候,VAHS又擴大應用於其他感染因素所誘發的類似綜合征,甚至包括小兒未接受任何免疫抑制劑治療或未有顯著感染的噬血細胞綜合征病例,目前尚缺乏實驗室或組織病理的方法,將這些綜合征區別開來,如缺乏家族史,鑒別家族性或繼發性會相當困難,為此,組織細胞協會FHL研究組將FHL和VAHS統一命名為噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphoidhistiocytosis,HLH)。

(3)此癥還應注意與惡性組織細胞病,急性單核細胞白血病和真性組織細胞淋巴瘤相鑒別。

朗格漢斯組織細胞增多癥治療

朗格漢斯組織細胞增多癥西醫治療

(一)治療

LCH是一組異質性疾病,個體病情差異很大,因此治療必須個體化。顯然有一部分病人可自發緩解,然多數病人仍需治療。年齡、病變範圍及重要臟器有無功能損害,是選擇治療方法的主要依據。目前治療措施有病灶局部手術清除、局部放療、化療及免疫治療。

1.病灶清除術:局灶性骨EG,首選病灶清除術,也可在術後再加用局部放療。效果均十分滿意,大多能根治,復發率低。孤立的淋巴結或皮膚病變也可仿照骨EG的處理原則進行。有時復發的無癥狀局灶病變,經幾周至幾月可自行消退。

2.放射治療

由於人們對LCH瞭解的深化及化療的發展,目前放療的應用已較前明顯減少。放療的適應證為局限性病灶,在臨床觀察下有擴大趨勢,負重部位的骨病灶,病變累及或壓迫重要臟器可能造成嚴重功能損害,且上述病變又難以手術清除者。

局限性骨病灶是放療的主要適應證,每天照射200cGy,總量600~1000cGy,有效率達90%以上。18歲以上者放療後易復發,故劑量宜加大為1500~2000cGy。新近出現癥狀的尿崩癥患者,行下丘腦-垂體區放療效果較好,幾乎每例都有效,劑量及療程同上述骨病灶。全部尿崩癥患者的放療有效率僅38%,但治療後加壓素的用量可明顯減少。癥狀開始後1周內即行放療的早期患者,放療後大多無需用加壓素。經CT或MRI證實下丘腦-垂體有腫塊病灶的早期尿崩癥患者,放療的效果最為肯定。多灶或廣泛的皮膚病變、內臟病損,大多不適合放療。惟有經全身化療後少數未消退的局限病灶,可試合併放療,如乳突或局限的椎體病變。

放療的併發癥不少見。總量低於2000cGy者,急性或亞急性併發癥罕見。但生長發育障礙、繼發性腫瘤等晚期併發癥屢有報道,故應嚴格掌握放療指征。

3.化學治療

由於至今對LCH是否為腫瘤性疾患尚有爭論,同時考慮到化療的不良反應,故同樣應從嚴掌握適應證。化療的主要指征為病變累及多臟器、多部位。年齡小的兒童有潛在發展為全身性病變的趨勢,也常選用化療。如按分期積分系統評價,則分期差、積分高者應選化療。此外,部分作者認為LCH是一種免疫性疾病,應予以免疫抑制劑,實際上這和化療藥物有很大的重疊,從此角度考慮,化療也有應用指征。單藥抑聯合化療意見不一,但較多的報告聯合化療的效果並不優於單藥化療。

常用的化療藥物有長春花生物鹼[長春新鹼(VCR)、硫酸長春鹼(VLB)]、巰嘌呤(6-巰基嘌呤)、甲氨蝶呤(MTX)、柔紅黴素(DNR)等。近幾年選用依托泊甘(VP-16)或替尼泊甘(VM26)較多,因其療效更好。近年來報告核甘類藥物氟達拉濱 (fludara)、2-氯脫氧腺甘(2CD)及噴司他丁對其他化療藥物無效的LCH也有效。有報道對2-CDA耐藥者,改用2-CDA合併阿糖胞甘(Ara-C)聯合治療,部分患者有效。所有化療藥的劑量一般宜低於治療腫瘤的用量,療程4~6周,評價療效應在停藥l~2月後進行。治療或觀察期間病情有明顯進展者可更換藥物。

上述化療藥物也常和腎上腺皮質激素合用,部分病例單用激素也有療效,療程也以4~6周為宜,忌長期應用。烷化劑也曾用於LCH,但因其有誘發腫瘤的可能,目前已少用。化療的療效,包括長期及暫時有效率在30%~65%,存活率為62%~67%,各家報道有一定差異。獲緩解的病例是否需維持治療,意見尚不一致。大多數復發者再次採用以往有反應的藥物,大多仍有效。

4.免疫治療 早在20世紀80年代即有報告,應用從天然胸腺浸出物連續分級分離片段獲得的胸腺激素制劑-抑素(suppressine)治療LCH,認為其可特異性誘導抑制性T淋巴細胞的分化和成熟。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級者的總有效率為51%,組胺受體2陽性的T細胞明顯降低者,療效高達75%,但此後的臨床試驗中療效未被肯定。環孢素治療LCH可通過抑制性T細胞的回升發揮療效,劑量為6mg/kg,隔天口服,8個月後部分病人病變有明顯消退。干擾素(IFNalpha;)全身或局部病灶內注射,有報道取得一定的療效,環孢素(CsA)和干擾素(IFNalpha;)的確切療效將有待擴大臨床應用後再作評價。有多系統累及者經異體骨髓移植取得滿意效果的個案報告,和肝功嚴重損害並發肝功能衰竭者行異體肝移植,也有成功的個例報告。上述治療新動向值得關注。

(二)預後

LCH各型、各級間,個體間的預後相差甚大。孤立性骨、皮膚損害者,預後最好。多發骨病損者,預後也良好,均無致死的報告。即使有多臟器累及,如化療後6周內有良好反應者,預後也好,有報道認為是最有意義的預後指標。2歲以內發病、有廣泛內臟及皮膚累及者預後較差,如不治療多於4~6月內死亡。即使經治療控制病情後,也可發生一次或多次復發。血細胞減少、肝功明顯異常、脾大及嬰兒生長停止,也是不良的預後因素。LCH的自然死亡率約為70%,經充分治療的病例,死亡率僅約27%。國內140例平均隨診44個月,痊癒46例(32.9%)、死亡62例(43.6%),其中LSD、HSCD及EG的死亡率分別為92.1%、22.2%及0%,和國外報告相近。呼吸衰竭是重要的死因,占70%以上,其他死因為感染、肝功衰竭。國外大宗病例報告全部LCH患者的8年生存率約為60%。

治療有效者的後遺癥有尿崩、下丘腦/垂體軸功能不全、智力障礙、發育不良和性成熟障礙,及肺纖維化、肝硬化等。

朗格漢斯組織細胞增多癥中醫治療

暫無可參考數據。

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