Ⅲ型超敏反應

健康知識 9547 205 2016-12-19

Ⅲ型超敏反應的定義

Ⅲ型超敏反應的抗體雖與Ⅱ型超敏反應中的抗體相似,主要也是IgG和IgM類抗體,但所不同之處是這些抗體與相應可溶性抗原異性結合形成抗原抗體復合物(免疫復合物),并在一定條件下沉積在腎小球基底膜、血管壁、皮膚或滑膜等組織中。免疫復合物激活性補體系統,產生 過敏毒素和吸引中性粒細胞在局部浸潤;使血小板聚合,釋放出血管活性胺或形成血栓;激活Mphi;使釋放出IL-1等細胞因子。結果引起以充血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤為特征的炎癥性反應和組織損傷,此型超敏反應亦稱免疫復合物介導的超敏反應。

Ⅲ型超敏反應的特點

其主要特點是:游離抗原與相應抗體結合形成免疫復合物(IC),若IC不能被及時清除,即可在局部沉積,通過激活補體,并在血小板、中性粒細胞及其他細胞參與下,引發一系列連鎖反應而致組織損傷。在免疫應答過程中,抗原抗體復合物的形成是一種常見(Ⅲ型變態反應發生機理現象,但大多數可被機體的免疫系統清除。如果因為某些因素造成大量復合物沉積在組織中,則引起組織損傷和出現相關的免疫復合物病。

Ⅲ型超敏的發病原因

關于自身免疫反應的發病機制,在許多情況下較之對自身免疫抗體生成的機制有更多的了解。在某些自身免疫性 溶血性,紅細胞為細胞毒性(Ⅱ型)自身抗體所包被,于是補體系統像對待被同樣包被抗體的異種粒子那樣,與細胞表面抗原及抗體所形成的復合物相互作用,導致紅細胞被吞噬和溶解。

自身免疫性腎損害可以是抗體介導(Ⅱ型)或免疫復合物(Ⅲ型)反應的結果。抗體介導反應見于Goodpasture綜合征,其肺和腎的疾病與抗基底膜抗體的存在有關。系統性紅斑狼瘡伴有是人所皆知的與可溶性抗原抗體復合物(免疫復合物)有關的自身免疫損傷的最好例子。另一例子是一種與含腎小管抗原的免疫復合物有關的膜性腎小球腎炎類型。鏈球菌感染后腎小球腎炎可能部分是由于鏈球菌引致的交叉反應抗體所致。但這種看法尚未證實。

在系統性紅斑狼瘡和其他一些系統性(與器官特異性相對而言)自身免疫病中,有各種各樣的抗體生成。血液有形成分的抗體與自身免疫性溶血性貧血,血小板減少癥,可能還與白細胞減少癥有關;抗凝抗體可引起出血問題。細胞核物質抗體使產生的免疫復合物不僅沉積于腎小球,也可沉積于血管組織和真皮與表皮結合處。類風濕性時可見凝聚的IgG類風濕因子(RF)與補體的復合物沉積于滑膜。類風濕因子通常是一種對自身IgG重鏈恒定區上的受體有特異性的IgM球蛋白(偶為IgG或IgA)。IgG-RF-補體的聚合物也可見于中性粒細胞內,在該處引起溶酶體酶釋放,從而導致關節炎癥反應。關節內出現大量漿細胞,并可合成抗IgG抗體。T細胞和淋巴因子也可見于類風濕性關節內,可能也與炎癥過程有關。引致免疫變化的過程尚不清楚,有可能是細菌或病毒感染。在系統性紅斑狼瘡中血清補體濃度的降低反映發生了廣泛的免疫反應;而類風濕性關節炎則不同,血清補體正常但滑膜內補體濃度降低。

在惡性貧血,胃腸道腔內出現能中和內因子的自身抗體。而對抗胃粘膜細胞微粒體組分的自身抗體更多見。有一種假設,認為細胞介導的自身免疫攻擊壁細胞,導致萎縮性,進而減少內因子生成,但仍可吸收足夠量的維生素B12以防發生原始巨紅細胞性貧血。若胃腸腔內的內因子自身抗體也在發展,則維生素B12的吸收將停止,而惡性貧血將發展起來。

橋本甲狀腺炎與針對甲狀腺球蛋白,甲狀腺上皮細胞微粒體,甲狀腺細胞表面抗原以及二級膠體抗原的自身抗體有關。通過微粒體抗體的細胞毒性和特殊使命T細胞的活性,可介導產生組織損傷和最終發生粘液水腫。原發性粘液水腫病人也可查出低滴度的抗體,提示它是一種未經識別的自身免疫性甲狀腺炎的結果。突眼性甲狀腺腫(Graves病)也有自身免疫參與,約10%的病人最終自發產生粘液水腫,而甲狀腺部分切除術后發生粘液水腫更多。為Graves病特有的另一種抗體稱為甲狀腺刺激抗體。它們與甲狀腺內的促甲狀腺激素(TSH)受體起反應,對甲狀腺細胞功能的作用與正常TSH相同。

Ⅲ型超敏的常見疾病

(一)局部形成的免疫復合物所致的炎癥損傷

1.Arthus反應

MauriceArthus用馬血清皮內免疫家免幾周后發理,再次重復注射同樣血清后在注射局部均出現紅腫反應,3~6小時的反應達高峰。紅腫程度隨注射次數增加而加重,注射5~6次后,局部出現缺血性壞死,反應可自行消退或痊愈,此即Arthus反應。其機制是所注射的抗原與血管內的抗體結合形成可溶性免疫復合物并沉積在注射部位的小動脈壁上,引起免疫復合物介導的血管炎。補體活化后迅速產生的過敏毒素引起肥大細胞脫顆粒。血小板聚合并釋放出血管活性胺,使紅腫加劇。皮損中有大量多形核白細胞浸潤。

2.對吸入抗原的反應

對吸入外源性抗原的肺內Arthus型反應與人類很多超敏反應性疾病有關,它們多表現為與職業有關的超敏反應性肺炎,如農民肺患者吸入嗜熱放線菌孢子或菌絲后6~8小時內出現嚴重呼吸困難,是吸入的抗原與特異性IgG抗體結合成免疫復合物所致。臨床上尚有許多與此相類似的肺部Ⅲ型超敏反應,并根據患者的職業或致敏抗原的性質給予相應的病名,如養鴿者病(因吸入鴿干糞中的血清蛋白質)、干乳酷洗滌者肺(因吸入青霉菌孢子)、蔗塵肺、皮革者肺(吸入牛蛋白質)、剝楓樹皮者病(吸入Cryptostrama孢子)、紅辣椒者病和蓋草屋頂者病等。這些都是由于反復吸入工作環境中的抗原性物質而產生的抗原抗體復合物介導的職業性疾病。

3.對內源性抗原的反應

感染因子在局部釋放的抗原常引起Ⅲ型超敏反應,如淋巴管中的死絲蟲引起炎癥反應,使淋巴流動受阻。在有高水平抗體的患者,治療使抗原突然釋放出而產生免疫復合物介導的Ⅲ型超敏反應。如用Dapsone治療結節性麻風病人后皮膚上出現的紅斑結節,用青霉素治療梅毒病人發生的Jarisch-Herxheimer反應(治療后梅毒增劇反應)等。

(二)循環免疫復合物所致的疾病

1.血清病

與Arthus反應不同,血清病是一種由循環免疫復合物引起的全身的Ⅲ型超敏反應性疾病。用馬抗白喉或破傷風類毒素的抗血清被動免疫以預防和治療這些嚴重疾病到今仍不失為一個重要的手段。有些病人在注射動物抗血清后7~10天出現體溫升高、全身蕁麻疹、淋巴結腫大、關節腫痛等癥狀。有的還可有輕度急性腎小球腎炎和心肌炎。血清中補體水平下降。由于該病主要因注射異種動物血清所致,故稱為血清病。用抗蛇毒抗體治療蛇咬傷,用鼠源性單克隆抗體治療惡性腫瘤或自身免疫病,用抗淋巴細胞或抗胸腺細胞血清治療移植排斥反應時也可出現血清病。在停止注入上述血清后,癥狀一般不經治療可自行消退。

由于一次注射大量異種蛋白抗原引起的血清病稱急性血清病,其特征是有大量免疫復合物沉積,因反復注射異種蛋白抗原所致者稱慢者稱慢性血清病,復合物形成較少,并常沉積在腎、動脈和肺中。

血清病的發病機制是由于注射的抗原量過大、致使在機體中產生相應抗體時血循環中仍存在有較多所注射的抗原,一旦抗原、抗體相遇就形成比例不等的可溶性復合物。當中等大小的復合物未能被單核吞噬細胞系統吞噬清除時則附著在皮膚、關節、腎和心等處。關于免疫復合物為什么特別容易沉積在某局部的確切機制仍不明,但最近認為在某特定位置產生復合物的一個機制是在抗體合成開始之前該組織已有抗原在局部沉積,因而抗體出現后就與存在于該組織上的抗原結合,在此情況下,復合物在局部而非在血循環中形成。

2.免疫復合物性

腎小球腎炎在有慢性感染和自身免疫情況下,因抗原持續存在而使免疫復合物的沉積長期存在。很多腎小球腎炎與循環免疫復合物有關,如系統性 紅斑狼瘡病人腎中有DNA/抗DNA/補體沉積物。最明顯的是由腎原性(nephritogenic)鏈球菌某些菌株感染以后所引起的腎病以及與三日瘧有關的尼日利亞兒童的腎病綜合征。病毒慢性感染過程中也可出現復合物性腎炎,如淋巴細胞性脈絡從腦膜炎病毒感染小鼠的腎小球腎炎,這是人類很多腎小球腎炎一個代表性模型。

3.復合物

在身體其它部位的沉積脈絡膜從是一個主要的過濾場所故也有利于免疫復合物的沒積,這是系統性紅斑狼瘡病人出現中樞神經系統癥狀的原因,腦脊液中C4水平常下降。在亞急性硬化性泛腦炎病人的神經組織中有麻疹抗原和相應抗體的復合物沉積。在血清病和系統紅斑狼疹的皮疹中,其表皮與真皮連接的基底膜上有lg和C3沉積。最近報告,結節性多動脈炎病損部位含有乙型肝炎病毒的免疫復合物。青毒素等藥物與人體蛋白質結合后具有了抗原性,與相應抗體結合的復合物亦可引起Ⅲ型超敏反應。

Ⅲ型超敏反應的發病機制

(一)影響疫復合物沉積的因素

下列因素與免疫復合物的沉積程度有關:

1.循環免疫復合物的大小

這是一個主要因素,因很小的免疫復合物容易從腎排出,或在血液中循環,不易發生沉積,大的免疫復合物易被單個核吞噬細胞吞噬和清除。一般而言分子量約100萬左右的中等大小的可溶性免疫復合物于沉積在組織中。

2.機體清除免疫復合物的能力

免疫復合物在組織中沉積的程度與機體從血循環中清除它們的能力呈反比。循環免疫復合物的清除由單核吞噬細胞系統以及結合補體蛋白質的功能的完整性所決定。吞噬細胞功能缺陷促進免疫復合物持續存在并繼而在組織中沉積。C2或C4先天性缺陷的病人常可引起Ⅲ型超敏反應,其原因是抗原體反應所產生的C3b不足,或因缺乏補體受體介導的吞噬作用面導致免疫復合物在血流中持續循環。在這種情況下,沉積在組織中的免疫復合物通過補體非依賴的機制或通過激活C3旁路而使炎癥細胞聚集在免疫復合物沉積的局部。

3.抗原和抗體和理化特性

抗原和抗體的表面電荷、價、它們之間結合的親和力、抗體的類別等均影響免疫復合物的形成和沉積。復合物中的抗原如帶正電荷,那么這種復合物就很容易與腎小球基底膜上帶負電的成分相結合,因而沉積在基底膜上。這種復合物產生的組織損傷一般較重而且持續時間較長。

4.解剖和血流動力學因素

這些因素對于決定免疫復合物的沉積位置是重要的。為行使形成尿液或滑膜液的功能,腎小球和滑膜中的毛細胞血管是在高流體靜壓下通過毛細胞血管壁而超過濾的,因此它們成為免疫復合物最常沉積的部位之一。

5.炎癥介質的作用

免疫復合物與炎癥細胞結合并刺激它們在局部細胞因子和血管活性胺等介質,使血管通透性增加。并由于內皮細胞之間的間距增大而增加了免疫復合物在血管壁的沉積,結果放大了組織損傷、使病情加重。

在體內,免疫復合物形成的結局不但取決于抗原和抗體的絕對量,而且還取決于它們的相對比例。抗原抗體的相對比例決定了復合物的性質以及在體內的分布。抗體過剩和輕度抗原過剩的復合物迅速沉積在抗原進入局部。

(二)免疫復合物引起組織損傷和致病的機制

在免疫應答過程中,抗原抗體復合物的形成是一種常見現象,但大多可被機體的免疫系統清除,可而不具有致病作用。但如復合物的數量、結構、清除情況或局部功能的和解剖的特性等因素造成大量復合物沉積在組織中時,則引起組織損傷和出現相關的免疫復合物病。

1.抗原抗體復合物與補體結合

補體被活化,釋放出 過敏毒素-C3a和C5a。過敏毒素引起肥大細胞脫顆粒、釋放出組胺、趨化因子等生物活性介質從而使血管通透性增加。趨化因子吸引多形核細胞流動和匯集,多形核細胞將免疫復合物吞噬,中性蛋白水解酶和膠原酶等蛋白水解酶、激肽形成酶和陽離子從中性粒細胞中釋放出,損傷局部組織和加重炎癥反應。活化的C567附著細胞表面并結合C8和C9,通過反應性溶解作用使損傷進一步加重。抗原抗體復合物激活補體系統是Ⅲ型超敏反應中引起炎癥反應和組織損傷的最主要原因。

2.免疫復合物引起血小板聚合

結果釋放出5-羥色胺等血管活性胺以及形成血栓,后者使血流滯或血管完全被堵導致局部組織缺血。

3.可溶性免疫復合物被Mphi;吞噬

可溶性免疫復合物被Mphi;吞噬后不易被消化,而成為一個持續的活化刺激動因,Mphi;被激活釋放出IL-1等細胞因子,加重了炎癥反應。